Trapianto fecale: capsule liofilizzate anche per uomo
Risultati su colite ulcerosa

Nell'uomo il trapianto di microbioma fecale (FMT) si è dimostrato sicuro ed estremamente efficace contro le infezioni da C. difficile, applicando una singola o due somministrazioni attraverso endoscopia o enema (90% successo). 

Lo stesso approccio nelle malattie infiammatorie intestinali croniche (IBD) ha mostrato invece tassi di risposta inferiori, ma comunque promettenti.
Si sta quindi indagando per comprendere a cosa siano dovute queste differenze e se ci siano protocolli alternativi più efficaci.
Il trial clinico LOTUS (ACTRN 12619000611123) testimonia questo trend e i risultati (1) non mancano: in pazienti con colite ulcerosa (forma di IBD), si è passati da un tasso medio di remissione clinica del 36% al 53%.

L'idea dello studio era valutare gli effetti dell'FMT nel caso di somministrazione per lungo periodo, dopo "adeguata preparazione" dell'intestino e con donatori "più adatti".

Dopo una attenta analisi della letteratura sul tema, i ricercatori hanno introdotto delle modifiche ai precedenti protocolli in alcuni aspetti chiave:
- modalità di somministrazione
- durata di somministrazione
- preparazione dell'ambiente intestinale
- selezione del donatore

Modalità di somministrazione del trapianto fecale

Il trapianto fecale è stato fatto esclusivamente con capsule di materiale fecale liofilizzato per via orale
È il primo trial clinico in cui ciò avviene.
La somministrazione di materiale liofilizzato per via orale risolve molte problematiche logistiche, di conservazione e di trasporto, rendendo attuabile un trattamento quotidiano e a lungo termine.

Durata di somministrazione

Le capsule sono state somministrate quotidianamente per 56 settimane!
Per le prime 8 settimane (fase di induzione), le capsule sono state somministrate in quantità comparabili a un trapianto liquido al giorno per la prima settimana, e poi a scalare nelle successive tre settimane (da 24 capsule al giorno a 6).
I "Responder",  cioè coloro che hanno mostrato remissione della malattia alle 8 settimane, sono stati divisi in due gruppi: uno ha smesso di assumere capsule, l'altro ha proseguito con due capsule al giorno per altre 48 settimane (fase di mantenimento).
Praticamente un anno di 💩.
Un studio pilota precedente (5) aveva applicato un protocollo di mantenimento che implicava un trapianto via colonscopia ogni 8 settimane, con risultati interessanti ma non sufficienti a mantenere i pazienti in remissione clinica. 

Preparazione dell'intestino

I ricercatori hanno somministrato un cocktail di antibiotici per due settimane prima di trapianto fecale (amoxicillina, metronidazolo e tetraciclina).
La scelta è basata su un precedente trial (2) in cui lo stesso cocktail, combinato all'FMT, ha dimostrato una maggiore efficacia rispetto al solo FMT.
Inoltre è noto che gli antibiotici possono indurre remissione in colite ulcerosa, sebbene questa non duri nel tempo (3).
La somministrazione di antibiotici mira anche eliminare alcuni patobionti (specie di Fusobacterium e Suttarella) la cui presenza è stata correlata a fallimento dell'FMT.

Selezione del donatore

I ricercatori hanno infine selezionato due donatori con profili del microbioma "favorevoli",
ossia il donatore non doveva contenere patobionti, in particolare, specie del genere Fusobacterium e Sutterella, le stesse che nel ricevente si è cercato di eliminare con l'antibiotico.
I risultati non depongono a favore della scelta, dato che i due donatori hanno avuto risultati molto diversi nella fase di induzione (100% vs 36%).
Gli stessi autori hanno successivamente indagato quali altre differenze nel profilo del microbioma potessero essere legate alla diversa efficacia, individuando in Bacteroide ovatus un potenziale marcatore.

Limiti dello studio

I ricercatori dichiarano tre debolezze:
- i numeri in gioco sono piccoli: l'avvento della pandemia da SARS-CoV-2 ha costretto a interrompere l'arruolamento e a bloccare le donazioni di materiale per il rischio che le feci potessero veicolare il virus.
- Il trattamento con antibiotici pre-FMT non è stato randomizzato, e ciò impedisce di capire il suo reale contributo, che è però era stato dimostrato in un precedente trial clinico.
- Non essendoci precedenti, il dosaggio è stato scelto sulla base del trapianto liquido.

Risultati

Un commento (4) su The Lancet (purtroppo a pagamento) definisce il risultato di LOTUS "Impressive" se comparato alle altre terapie disponibili per la colite ulcerosa.
Ha risposto il 53% dei partecipanti!
Parliamo della fase d'induzione, le prime 8 settimane.
100% è rimasto in remissione endoscopica e citologica per un anno.
Parliamo dei Responder che hanno proseguito il trattamento per altre 48 settimane, mentre il 100% di chi non ha proseguito ha recidivato in media 24 settimane dopo il termine della fase d'induzione.

Conclusioni

Questo studio dimostra l'efficacia del trapianto fecale per via esclusivamente orale nell'uomo.

Introduce il concetto di mantenimento a lungo termine, e ne dimostra la fattibilità ed efficacia attraverso lo strumento delle capsule liofilizzate.

Infine rafforza l'ipotesi che la modulazione il microbioma sia uno strumento efficace, seppur ancora poco compreso, per indurre in remissione la colite ulcerosa.

Progetto Pet FMT

Il Progetto Pet FMT, approvato dall'OPBA dell'Università di Padova, ha un approccio che si avvicina a quello del progetto LOTUS: capsule di materiale fecale liofilizzato per somministrazione orale per un periodo minimo di un mese.
L'obiettivo del progetto è capire se il trapianto riesce a riequilibrare il microbioma intestinale, di cani e gatti enteropatici, che normalmente è disbiotico, e se ciò si accompagna alla remissione dei sintomi. 

Partecipa al progetto! 

È probabile che la disbiosi e la salute dei pazienti migliorino.
I dati raccolti contribuiranno ad arricchire la conoscienza del microbioma dei pet e a sviluppare trattamenti mirati e personalizzati.


Bibliografia

1. Haifer C et al. Lyophilised oral faecal microbiota transplantation for ulcerative colitis (LOTUS): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2022 Feb;7(2):141-151. doi: 10.1016/S2468-1253(21)00400-3.
2. Ishikawa, Dai et al. “Changes in Intestinal Microbiota Following Combination Therapy with Fecal Microbial Transplantation and Antibiotics for Ulcerative Colitis.” Inflammatory bowel diseases vol. 23,1 (2017): 116-125. doi:10.1097/MIB.0000000000000975
3. Nishikawa, Yuriko et al. “Long-term outcomes of antibiotic combination therapy for ulcerative colitis.” Therapeutic advances in chronic disease 
4. Fischer M, Khoruts A. Oral lyophilised microbiota for the treatment of ulcerative colitis. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2022 Feb;7(2):108-109. doi: 10.1016/S2468-1253(21)00433-7. Epub 2021 Dec 2. PMID: 34863329.
5. Ajit Sood et al., Role of Faecal Microbiota Transplantation for Maintenance of Remission in Patients With Ulcerative Colitis: A Pilot Study, Journal of Crohn's and Colitis

Barbara Simionati

Laureata in biologia con Master in Business and Management, ho lavorato per molti anni nell'ambito del sequenziamento del DNA e successivamente del microbioma. Ho co-fondato di due spin-off dell'Università di Padova: BMR Genomics e EuBiome. Attualmente sono amministratore di EuBiome e docente a contratto presso il Dipartimento di Scienze del Farmaco dell'Università di Padova.


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